Die größten Heldinnen und Helden des Marvel Cinematic Universe treten ein weiteres Mal zusammen, um gegen einen neuen, übermächtigen Gegner anzutreten: Doctor Doom. Dieser ist ein Meister sowohl modernster Wissenschaft als auch mächtiger Magie und nutzt eine sich ausbreitende kosmische Krise im Multiversum, um seine finsteren Pläne in die Tat umzusetzen. Gegen diese enorme Bedrohung müssen sich Heldenteams aus drei unterschiedlichen Universen verbünden: die Avengers und New Avengers von Erde-616, die Fantastic Four von Erde-828 und die X-Men von einer weiteren Erde, die bisher noch nicht benannt wurde. Doch bevor die Helden den Superschurken konfrontieren können, müssen sie zunächst ihre eigenen Differenzen überwältigen, die bei der Kollision unterschiedlicher Universen leider unvermeidlich sind.
Paul Atreides muss sich mit den Folgen seiner Herrschaft und des von ihm ausgelösten religiösen Krieges auseinandersetzen. Während sich Gegner gegen ihn formieren, wird seine Macht zunehmend zu einer persönlichen und politischen Falle.
